作用机制

 

KRAS属于小GTP酶家族,是肿瘤中最常见的突变基因之一,其促肿瘤生长的生物学功能已被广泛验证。KRAS蛋白12位的甘氨酸突变为半胱氨酸(G12C),导致下游RAF-MEK-ERK等信号通路的持续激活,致使肿瘤细胞不断增殖。

尽管KRAS被发现已近40年,但由于蛋白表面光滑且缺乏小分子药物结合口袋,KRAS一直被业界视作“不可成药靶点”。直到2013年加州大学旧金山分校的Kevan M. Shokat教授发现了一个可被诱导产生的新的结合口袋(Swtich II),才为KRAS抑制剂的开发带来曙光。加科思通过自有的诱导变构新药发现平台设计了小分子变构抑制剂戈来雷塞。

 

戈来雷塞是一种强效的、不可逆的KRAS G12C抑制剂。戈来雷塞通过共价结合于KRAS G12C的12位突变的半胱氨酸残基上,使KRAS G12C锁定在非活化状态,从而阻断KRAS依赖的信号转导,抑制肿瘤细胞的增殖,并诱导细胞凋亡。 

戈来雷塞分子不仅具有高选择性与高活性,其独特的分子结构使其具有独特的成药性,在初步的临床研究中展现出更好的药效和安全性,其极低的胃肠道毒性在临床应用中具有更好的患者依从性。戈来雷塞是潜在的同类最佳分子,有望使KRAS G12C突变的非小细胞肺癌、结直肠癌患者获益。

适应症

KRAS G12C在KRAS突变的占比达到11.3%。约5-13%的非小细胞肺癌患者,3%的结直肠癌患者以及较低比例的若干其他难治癌症患者携带KRAS G12C突变。戈来雷塞可单药或者联合SHP2抑制剂JAB-3312、PD-1抗体等用于治疗携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌、结直肠癌等其他实体瘤。

临床试验

单药疗法

药物

地区

试验阶段

适应症

登记信息

戈来雷塞

中国

IIb期注册性临床

非小细胞肺癌

ClinicalTrials: NCT05276726

CDE Number: CTR20220492

中国

IIb期注册性临床

KRAS G12C 突变的胰腺癌、结直肠癌及其他实体瘤

CDE Number: CTR20211470

ClinicalTrials: NCT05009329

全球

IIa期

KRAS G12C 突变的非小细胞肺癌、胰腺癌、结直肠癌及其他实体瘤

ClinicalTrials: NCT05002270

联合用药

药物

联合用药搭档

地区

试验阶段

适应症

登记信息

戈来雷塞

西妥昔单抗

(EGFR  mAb)

中国

IIa期

晚期结直肠癌等

ClinicalTrilas: NCT05194995

CDE Number: CTR20220015

帕博利珠单抗

(PD-1 mAb)

中国

I期

晚期非小细胞肺癌

尚未登记

JAB-3312

(SHP2i)

中国

IIa期

晚期实体瘤

ClinicalTrials: NCT05288205

CDE Number: CTR20220587

学术海报及出版物  

戈来雷塞(JAB-21822)单药及与西妥昔单抗联合用药治疗KRAS G12C突变晚期结直肠癌的研究

加科思在第二届JCA-AACR精准肿瘤医学国际会议上公布戈来雷塞的临床研究数据

 

戈来雷塞(KRAS G12C抑制剂)在晚期实体瘤的I/II期首次人体试验

加科思在2022年美国临床肿瘤学会(ASCO)首次公布戈来雷塞的一期临床数据

 

戈来雷塞(KRAS G12C抑制剂)作为单药或与JAB-3312(SHP2抑制剂)联合用药的研究

加科思在2022年欧洲肿瘤内科学会亚洲会议(ESMO ASIA)公布戈来雷塞与JAB-3312联合用药的临床前研究成果

 

参考文献

  • Chen, Y.N., et al., Allosteric inhibition of SHP2 phosphatase inhibits cancers driven by receptor tyrosine kinases. Nature, 2016. 535(7610): p. 148-52.
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