概述

加科思利用诱导变构药物发现平台，自主研发了SHP2抑制剂JAB-3312，目前在中美两国进行临床研究，并均在美国获得FDA用于食道癌（包括食管鳞癌）的孤儿药认定。 加科思的SHP2抑制剂是全球第二个获得美国FDA批准进入临床开发的同类项目。

作用机制

 

SHP2，也称为PTPN11，是一种磷酸酶，能够对底物蛋白去磷酸化，是调控细胞功能的重要分子。在RTK通路中，SHP2位于RAS上游，介导肿瘤增殖； 同时SHP2位于免疫检查点PD-1的下游，抑制T细胞抗肿瘤作用；还处在CSF-1R下游，促进肿瘤相关巨噬细胞功能。因此，靶向SHP2可起到多重抗肿瘤作用。

 

JAB-3312作为高选择性SHP2磷酸酶变构抑制剂，可以阻断RTK/RAS/MAPK信号通路，抑制RTK驱动或KRAS、BRAF Class 3、NF1功能缺失突变的肿瘤细胞的生长和增殖；同时JAB-3312可以阻断PD-1抑制信号，增强CD8+T细胞杀伤功能，并通过抑制肿瘤相关巨噬细胞功能来解除肿瘤微环境中的免疫抑制，从而发挥抗肿瘤作用。

适应症

120万
患者受益

现有研究表明，JAB-3312可能对具有某些特定基因突变的非小细胞肺癌、头颈鳞癌、食管鳞癌、结直肠癌、胰腺癌的患者有效，以及患有第三类BRAF突变或NF1功能缺失突变实体瘤的患者或能从中获益。 从2019年的全球肿瘤发病数据估算，全球120万晚期实体瘤者有望从SHP2抑制剂单药疗法中受益。此外，SHP2抑制剂已显示出与多种靶向疗法和免疫疗法有协同作用，如靶向KRAS、EGFR、ALK、PD-1等。

临床试验

联合疗法

药物

联合用药搭档

地区

试验阶段

适应症

登记信息

JAB-3312

戈来雷塞 (KRAS G12Ci)

 中国 IIa期 晚期实体瘤

ClinicalTrials: NCT05288205

CDE Number: CTR20220587
Sotorasib (KRAS G12Ci) 全球

I/IIa期

晚期实体瘤

ClinicalTrials: NCT04720976

CDE Number: CTR20212254
奥希替尼(EGFRi)
帕博利珠单抗 (PD-1 mAb)

 

 

参考文献

  • Chen, Y.N., et al., Allosteric inhibition of SHP2 phosphatase inhibits cancers driven by receptor tyrosine kinases. Nature, 2016. 535(7610): p. 148-52.
  • Nichols, R.J., et al., RAS nucleotide cycling underlies the SHP2 phosphatase dependence of mutant BRAF-, NF1- and RAS-driven cancers. Nat Cell Biol, 2018. 20(9): p. 1064-1073.
  • Yaeger, R. and D.B. Solit, Overcoming Adaptive Resistance to KRAS Inhibitors Through Vertical Pathway Targeting. Clin Cancer Res, 2020. 26(7): p. 1538-1540.
  • Fedele, C., et al., SHP2 Inhibition Prevents Adaptive Resistance to MEK Inhibitors in Multiple Cancer Models. Cancer Discov, 2018. 8(10): p. 1237-1249.
  • Ruess, D.A., et al., Mutant KRAS-driven cancers depend on PTPN11/SHP2 phosphatase. Nat Med, 2018. 24(7): p. 954-960.
  • Hui, E., et al., T cell costimulatory receptor CD28 is a primary target for PD-1-mediated inhibition. Science, 2017. 355(6332): p. 1428-1433.
  • Pan, R., et al., Cancer incidence and mortality: A cohort study in China, 2008-2013. Int J Cancer, 2017. 141(7): p. 1315-1323.
  • Chen, W., et al., Cancer statistics in China, 2015. CA Cancer J Clin, 2016. 66(2): p. 115-32.
  • Li, X., et al., The impact of screening on the survival of colorectal cancer in Shanghai, China: a population based study. BMC Public Health, 2019. 19(1): p. 1016.
  • Ilic, M. and I. Ilic, Epidemiology of pancreatic cancer. World journal of gastroenterology, 2016. 22(44): p. 9694.
  • Collaborators, G.B.D.P.C., The global, regional, and national burden of pancreatic cancer and its attributable risk factors in 195 countries and territories, 1990-2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. Lancet Gastroenterol Hepatol, 2019. 4(12): p. 934-947.

相关链接

药咖荟

王印祥博士评述 | 从“不可成药”到“明星靶点”：一文读懂SHP2及其抑制剂研发历程

查看详情

战略合作

新闻动态

加入我们